新世代细胞
新世代细胞

江川纪念 SETA 研究室新世代细胞・
免疫治疗研究室

致力于打造一个再生细胞医疗的开放式创新研发中心

本研究室积极与日本国内及海外的大学研究机构、企业等开展合作,参与、推动跨组织、跨领域的多方位国际研究合作。在新药品开发、医疗器械开发、检查技术开发、细胞加工技术开发、专业人才培养、立法推动等方面献计献策,以再生细胞医学发展必须的所有主题为研究对象,通过积累、共享知识和经验,致力于打造一个开放式的创新平台。
新井 一

 项目推进负责人/学長 新井 一

再生細胞医療のオープンイノベーションセンターを目指して

国家战略特区成员机构

本研究室由国家战略特区成员机构——医疗法人社团 滉志会 濑田诊所集团主导,在同为国家战略特区成员机构的顺天堂大学协助下,于顺天堂大学的顺天堂医院内开设19张病床,用于临床研究。通过濑田诊所集团的次世代免疫细胞治疗,借助顺天堂大学拥有的优势性和广泛性的临床现场、研究能力、临床支援能力,致力于开发高安全性和高有效性的新治疗技术。
此外,本研究室通过强化与顺天堂大学难病诊断和治疗研究中心的合作,计划扩大研究范围(难治性疾病、感染症等)、推进临床研究和临床试验、扩大尖端医疗范围,旨在推动新的医疗服务高速化和完整化。
神垣 隆

次世代细胞・免疫治疗研究室 特任教授 神恒隆

濑田诊所集团的治疗研究

濑田诊所集团作为东京都内国家战略特区成员机构,通过以下治疗技术的开发,推进研究和临床治疗。
  1. 树突状细胞局部注入联合肝动脉肿瘤栓塞术,治疗肝细胞癌疗法的开发
  2. 对于不可手术的局部进展期胰腺癌,超声波内窥镜下树突细胞局部注入疗法联合标准化疗的开发
  3. 使用嵌合抗原受体(CAR)改变基因的免疫细胞治疗法等的开发与临床试验(CAR-T的开发・临床试验)
  4. 免疫检查点抑制剂(PD-1抗体・PDL-1抗体等)与免疫细胞疗法联合的开发与临床试验

濑田诊所活动01

濑田诊所活动02

濑田诊所活动03

濑田诊所活动04

日本肿瘤免疫疗法

中国指定咨询窗口《日本就医网》

咨询电话:400-806-0201

电子邮件:info@morimt.net

办公地址:上海市长宁路1193号长宁来福士广场3座22层

项目(研究)推进体制

事業(研究)推進担当者

新井 一
研究室总负责 / 校长
新井 一
医学研究科脑神经外科 教授
1979年 顺天堂大学医学部毕业
专长:颅底外科、小儿脑神经外科
代田 浩之
医学部长 / 医学研究科长
代田 浩之
医学研究科心血管内科 教授
1979年 顺天堂大学医学部毕业
专长:心血管疾病学、冠状动脉疾病、缺血性心脏病、动脉硬化
水野 博司
医学研究科矫形外科 教授
水野 博司
1990年 防卫医科大学毕业
专长:乳房重建、烧伤重建、显微手术、难治性创伤治疗、再生医疗
神垣 隆
新时代细胞・免疫治疗研究室 特任教授
神垣 隆
濑田诊所集团临床研究・试验中心主任
1987年 神户大学医学部毕业
专长:消化外科、实体瘤
后藤 重则
新时代・细胞免疫治疗研究室 客座教授
后藤 重则
医疗法人社团滉志会濑田诊所集团 理事长
1981年 新泻大学医学部毕业
专长:妇科、实体瘤
泷本 理修
新时代・细胞免疫治疗研究室 客座教授
泷本 理修
医疗法人社团滉志会濑田诊所东京 院长
濑田诊所集团临床研究・试验中心副主任
1989年 产业医科大学毕业
专长:肿瘤内科
阿曾沼 元博
新时代・细胞免疫治疗研究室 客座教授
阿曾沼 元博
医疗法人社团滉志会濑田诊所集团 代表
濑田诊所集团临床研究・试验中心副主任
1974年 庆应义塾大学毕业
专长:电子医疗情报学、医疗制度・政策
冈田 佐治子
新时代・细胞免疫治疗研究室 协作研究员
冈田 佐治子
京都大学研究生院毕业 情报学博士
专长:医疗情报学
松田 英利子
新时代・细胞免疫治疗研究室 协作研究员
松田 英利子
Trinidad State Junior College卒業
Registered Nurse
增渕 洋祐
新时代・细胞免疫治疗研究室 协作研究员
增渕 洋祐
群马大学研究生院医学研究科
医学博士
研究室推进协助机构
顺天堂大学
难病诊断与治疗研究中心


〒113-8421 東京都文京区本乡2丁目1番1号
电话:03-3813-3111(总机)
http://www.juntendo.ac.jp/graduate/nanbyo/

事業推進協力施設

研究室项目介绍

project1

树突细胞局部注入联合肝动脉肿瘤栓塞术,治疗肝细胞癌疗法的开发

背景

对肝细胞癌的治疗方法包括手术疗法、肝动脉栓塞术(TAE)、射频消融(RFA)等局部疗法,以及使用细胞毒性药物的化学疗法。肝癌治疗中最大的问题在于,即使早期发现局部根治后复发率仍然很高,单病灶切除术后的3年复发率高达72%。临床报告显示TAE术后实施RFA的临床试验中,1、3、5年的无复发率分别为64.5%、40.1%、18.0%。报告中治疗方法TAE中包括使用化学药物的TACE治疗。经过TAE后RFA的病例中,长期仍保持高复发率,从而复发时仍需要同样的治疗,反复治疗后的病例都显示了长期预后恶化的倾向。

肝动脉栓塞术与树突状细胞(抗原未成熟树突状细胞疫苗)局部注射疗法的结合

肝动脉栓塞术(TAE)是用导管经动脉接近病变处,注入血管栓塞物质来治疗的方法。在狭义上讲是对肿瘤“段军粮”的方法。在广义上讲是通过栓塞物质调整血流走向,提高局部病灶的药物分布以加强疗效的方法。
为了进一步提高该疗法的疗效本临床试验用DDS(Drug & Dendritic cell Delivery System)将抗癌药物、树突状细胞缓慢释放到治疗目标,以促进临床研究。

树突状细胞免疫疗法临床试验

树突状细胞免疫疗法临床试验

提高肿瘤免疫循环的效率

本试验基于肿瘤免疫循环的基础,以下说明。经局部治疗(RFA)后癌细胞陷入程序死亡状态,激活抗原提示细胞即树突状细胞(dendritic cells)并使之成熟,DC游走至淋巴结内,在此处开始诱导激活T细胞。被激活的T细胞通过血管浸润到肿瘤组织内,开始攻击癌细胞。我们设想向进入程序死亡的癌组织追加注射树突状细胞后,可能会诱发更强烈的抗肿瘤免疫反应。期待单一细胞可以组织肝癌的复发。

目前的成果

多项临床研究的结果汇总。左侧图表显示的是副作用,与没有投放树突状细胞的TAE比较,投放各种树突状细胞引起发热,发热的持续时间却没有延长,没有发生NCI-CTC3级以上有害事件。右侧图表显示的是无复发生存率,与TAE比较,投放了OK432刺激的树突状细胞的明显抑制了复发。说明使用OK432刺激的树突状细胞激活了肿瘤免疫应答,抑制了肝细胞癌的复发。该临床研究的成果显示,TAE治疗的癌细胞程序死亡可作为肿瘤免疫循环的起动剂,再投放的树突状细胞加速了免疫反应,从结果上抑制了肿瘤细胞的增殖。

肝动脉栓塞术联合树突状细胞疗法 安全性和治疗效果

肝动脉栓塞术联合树突状细胞疗法 安全性和治疗效果

下面,我们比较了TAE+RFA治疗和TAE+RFA+OK432治疗的案例。治疗组合对照组病例中,在临床因素、慢性肝病的发展程度、肿瘤病期、肿瘤数量、最大肿瘤直径、AFP数据上没有有效差异。

肝动脉栓塞术和联用树突状细胞疗法 临床背景

肝动脉栓塞术和联用树突状细胞疗法 临床背景

树突状细胞治疗抑制复发的作用机理

我们论证了树突状细胞治疗抑制肝细胞癌复发的作用机理。图表上部分显示使用ELISPOT测量CD8+T细胞对癌抗原肽的反应程度。使用OK432刺激树突状细胞治疗后,诱导了部分抗原的反应。从DTH皮内反应观察,CD4+T细胞被诱导。图表下部分显示了使用BioPlex测量的主要细胞因子、驱动因子的观察结果。

肝动脉栓塞书和联合树突状细胞疗法 作用机理

肝动脉栓塞书和联合树突状细胞疗法 作用机理

我们观察到IL-9、IL-15、TNF-α、Eotaxin、MIP-1β等Ⅰ型辅助T细胞的细胞因子与树突状细胞的有无反应是不同的。也就是说,在没有投放树突状细胞时(白色)细胞因子反应不良,投放OK432树突状细胞(红色)后细胞因子开始增加。相对Ⅰ型,与Ⅱ型辅助T细胞相关的IL-4、IL-10因子在投放前后没有变化。此外,接受治疗后,骨髓由来的抗肿瘤免疫细胞(MDSC)活性有下降倾向。从这些结果推断,OK432诱导了Ⅰ型辅助T细胞的免疫反应,同时也减轻了免疫抑制压力,发挥了抗肿瘤效果。
以上的研究结果显示,从末梢血液诱导培养的树突状细胞投入肝癌的局部治疗方法,能够增强T细胞介入的全身性肿瘤免疫治疗效果,可以作为抑制肿瘤复发的治疗方法。

肝癌局部治疗和树突状细胞对免疫激活作用

肝癌局部治疗和树突状细胞对免疫激活作用

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project2

对于不可手术的局部进展期胰腺癌,超声波内窥镜下树突细胞局部注入疗法联合标准化疗的开发

project3

使用嵌合抗原受体(CAR)改变基因的免疫细胞治疗法等的开发与临床试验(CAR-T的开发・临床试验)

背景

常用的免疫细胞疗法中,很难增殖免疫功能低下患者的淋巴细胞(LAK),不容易培养足够的数量。而且癌细胞本身具备的免疫逃逸机制使投放LAK效果不佳,也是个临床运用的难题。在此背景下,我们期待利用组织工程学的方法嵌合抗原受体,改变基因的T细胞疗法能够解决这些问题。

嵌合抗原受体(CAR)

①构造
在CAR的基本构造中,由1)识别抗体中的靶点,特异性结合部位(scFv);2)细胞膜贯通部位;3)细胞活化部位(CD3ζ锁链)3个部分构成了嵌合蛋白(第1代)。为了增加T细胞的活性,现在已经有了第2代、第3代的改良,CD28、41BB。

キメラ抗原受容体(CAR)とは

※1 嵌合蛋白:基因转换技术可结合不同蛋白
②CAR的特点
改变CAR的标的结合部位(scFv),可以产生针对各种靶点的具有特异性和攻击性的效应T细胞(CTL)。此外,只利用抗体标的进行识别,不用考虑癌细胞的MHC识别路径,与通常使用的必须通过MHC识别的CTL相比,没有MHC表达的癌细胞也可以被识别。也就是说,CAR的识别能力比通常免疫细胞治疗的CTL的特异性更优越,可以期待更高的免疫聚集性(发现标的开始攻击的结合能力)。

③CAR-T细胞疗法
从患者末梢采集血液中的单核细胞,在抗CD3抗体和IL-2环境中培养后,对激活了的T细胞使用病毒载体,导入CAR基因(DNA)。导入基因后,再培养数日。
※2 抗CD3抗体和IL-2是激活、增殖T细胞的必须因子。

治疗业绩(美国)

【国外(美国)】
针对白血病和淋巴瘤使用CD19特异的CAR疗法,针对神经母细胞瘤使用GD2特异的CAR疗法,临床试验进展最迅速,有部分文献报告了明显的治疗效果。

现在CAR在临床上的问题

利用CAR-T细胞治疗的问题,主要有以下3点。
① 期待较高的治疗效果的同时,具有容易诱发严重的自体免疫疾病(细胞因子释放综合征等)的风险(有死亡案例)。
② 可作为CAR的标的抗原种类多,但是细胞内的抗原,很难被CAR识别。
③ CAR的标的抗原,因癌种而不同,需要分别鉴别癌种(患者)的个体特异性scFv(识别标的的部位)

关于VEGFR特异的CAR-T研究开发

滉志会与大阪大学一起,正在研究开发制作针对“血管内皮增殖因子受体VEGFR2的CAR识别CTL(CAR-T)。

【特点】
用EP法将flk1特异的结合部位(scFv)+细胞膜贯通部位+细胞活化担当部位(CD28及CD3ζ)CAR(第2代)的mRNA导入T细胞。
※3 EP法:电刺激细胞后细胞短时间内开口,从开口处将mRNA、蛋白质等导入细胞的技术。

关于VEGFR特异的CAR-T研究开发

将“血管内皮增值因子受体“作为标的,可以阻断癌细胞获得养分的血管供给途径,期待其对各种肿瘤有效,与把癌细胞本身作为标的更具有广泛性。 另外,与通常的病毒诱导导入方法不同,EP方法可以调整CAR分子的阳性时间,从而达到控制副作用的目的。
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project4

免疫检查点抑制剂(PD-1抗体・PDL-1抗体等)与免疫细胞治疗联用治疗技术的开发与临床试验

概念

人类免疫系统不仅仅清除入侵机体的细菌和毒素,也是肿瘤能机体内发生疾病时的自然防御系统。这个系统也称为“肿瘤免疫循环”(Chen and Mallman, 2013)(1)。目前的研究表明,人类免疫细胞是按照以下过程清除体内癌细胞的。
  1. 发现癌细胞的树突状细胞贪食变异了的抗原,并识别它。
  2. 树突状细胞向T细胞递程已经识别了的抗原,诱导效应性T细胞(CTL)的活性。
  3. 激活的CTL浸润到肿瘤微环境。
  4. CTL识别肿瘤细胞后与其结合。
  5. 结合了癌细胞的CTL释放细胞伤害物质(穿孔素、分解酶等),导致癌细胞凋亡(程序化死亡)。
  6. 凋亡的癌细胞释放出变异抗原和相关抗原(TAA)。这些被释放的抗原再被树突状细胞识别,开始下一次免疫循环(1~6),周而复始激活免疫。

免疫チェックポイント阻害剤と免疫細胞治療との併用治療技術の研究開発・治験実施

在肿瘤免疫虚幻中,增强并活化CTL的免疫细胞疗法,与解除阻碍该免疫循环的免疫检查点抑制剂联合使用,可期待治疗效果。

研究的目的

近年来,在肿瘤治疗领域免疫细胞疗法和免疫检查点抑制剂得到关注,细胞毒性T细胞(CTL)的激活和免疫抑制因子的控制都是必要的。一方面,免疫检查点抑制剂解除免疫抑制后间接诱导免疫应答,其他药物治疗无效的患者用该药有效,但是受众率有限。比如Opdivo治疗非小细胞肺癌受益者只有2成(3)(4)(5)。为了得到更好的免疫应答,有必要考虑在免疫增强和抑制解除方面同时着手。我们一方面期待这种联合免疫疗法能为患者带来福祉,但是其安全性至今没有得到充分的评估和验证。因此,治疗开始前为希望治疗的患者提供特定的标志物预判,治疗开始后尽早能评测治疗效果,以及确定治疗时间都需要由切实可行的指标来明确,虽然目前有很多研究正在这方面努力,但是仍然没有找到明确的标志物。关于Opdivo的安全性,一方面没有化疗的副作用强烈,另一方面却有严重的副作用出现,使用Opdivo时,必须有紧急情况的应对方案,以及完整的管理体系(6)。实际上,已经有过使用免疫检查点抑制剂后再使用免疫细胞治疗的死亡案例,虽然没有证据显示他们有明确的相关性,但是日本劳动厚生省已经发文(平县成28年7月28日)要求医疗机构引起重视,慎用联合疗法。
在这样的背景下,为了确立安全且更有效的治疗方法,实现普及,本研究将科学地评估免疫细胞疗法联合免疫检查点抑制剂为患者带来的好处,在肿瘤治疗方面,这非常重要。
(1) Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunuty cycle. Immunity. 2013 39(1):1-10.
(2) Kamigakki T, et al. Prospective evaluation of safety of immune-cell therapy for patients with various types of advanced cancer. Anticancer Res,. 2014. 34(8):4601-7
(3) Brahmer J, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35.
(4) Brahmer J, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35.
(5)オプジーボ添付文書(点滴静注20mg、100mg) 2017年3月改訂(第14版)
(6) Alexander C. Huang, et al. T-cell invigoration to tumour burden ratio associated with anti-PD-1 response. Nature. 2017 May 4;545(7652):60-65


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研究室命名的由来

跨越岁月,再次碰撞相交的渊源。~顺天堂大学与濑田诊所创立者・江川滉二~

次世代细胞・免疫治疗研究室称为「江川纪念SETA研究室」,是为了纪念濑田诊所的创立者、一生致力于免疫细胞治疗研究和治疗的东京大学名誉教授 江川滉二的成就而命名的。
本研究作为国家战略特区会员机构间的共同项目,通过顺天堂大学强大的医生群体实力、丰富的临床业绩、研究资源,联合濑田诊所拥有的免疫细胞治疗临床经验、专利技术及数据,希望可以实现江川教授「对身体和心灵温和的癌症治疗方法」的宏愿。

江川滉二

濑田诊所集团创立者
江川 滉二 教授

1963年毕业于东京大学医学部。1968年完成东京大学生物学研究生院的博士课程,取得医学博士学位。在东京大学医学研究室在基础医学研究中常年从事癌症免疫的研究。1984年任东京大学医学研究室教授,1997年任东京大学名誉教授。1999年创立了日本国内首个癌症治疗新疗法——肿瘤免疫细胞治疗的专门医疗机构「濑田诊所(现濑田诊所东京)」;2004年任日本免疫治疗研究会会长;2007年任医疗法人社团滉志会理事长。